Монастырь основан преподобным Геннадием, учеником преподобного Корнилия, по желанию Великого Князя Василия III Иоанновича в 1529 году. До этого времени здесь была только одна келия, в которой некоторое время жили затворниками преподобные Корнилий и Геннадий, после того, как они удалились из Комельской пустыни.Причиной ухода подвижников в дремучие Костромские леса был ропот Комельской братии на преподобного Корнилия за то, что он, будучи настоятелем, явно предпочитал Геннадия другим и особенно любил его за постоянные неутомимые труды, великое смирение и послушание. Вследствие этого преподобный Корнилий, для успокоения себя и братии, расстался с ними и ушел с Геннадием за 60 верст от Комельской пустыни, поручив обитель 12-ти братьям. В 1530 году Великий князь Василий Иоаннович упросил преподобного Корнилия остаться в прежней основанной им Комельской обители, а Геннадию с подвижниками позволил устроить монастырь на берегу Сурского озера.
Геннадий, получив благословение своего учителя, приступил к основанию монастыря. При помощи новой братии, он воздвиг деревянный храм Преображения Господня, к которому, в последствии, был пристроен другой – теплый в честь преподобного Сергия Радонежского чудотворца. Так основалась Спасо-Геннадиевская обитель. Преподобный Геннадий сам рубил дрова, копал колодцы и пруды, пек просфоры, писал иконы.
Преподобный Геннадий преставился после болезни 23 января 1565 года.
Первоначально Спасо-Геннадиев монастырь назывался Новая Корнилиева пустынь, с 40-х годов XVI века — Геннадиева пустынь, к началу XVII века — Спасский Геннадиев монастырь.
Спасо-Геннадиеву монастырю покровительствовали царь Иоанн IV Грозный и боярский род Романовых. В начале 40-х годов XVI века преподобный Геннадий предсказал боярину Роману Юрьевичу Захарьину, что его дочь Анастасия Романовна станет царицей.
В 1751 году был освящен построенный на месте деревянного каменный Алексиевский храм.
В 1919 году Спасо-Геннадиев монастырь был закрыт.
6 октября 1995 года Спасо-Геннадиев монастырь был вновь открыт. Ансамбль монастыря был передан комитетом по охране памятников истории и культуры Ярославской области в 1997 году. В описании числятся – собор Спасо-Преображенский 1647 г., церковь Алексея 1751 г., колокольня 1715 г.
Рядом с колодцем, ископанным, по преданию, преподобным Геннадием, глубиной 12 метров, построен деревянный храм во имя Геннадия Костромского.
Также в обители имеется чудотворный надгробный камень, который находится не далеко от Преображенского собора,этот камень имеет силу исцелять болезни. К сожалению, не известно кто похоронен под этим камнем.